Caminar naturalmente después de una lesión de la médula espinal usando un cerebro

Jan 16, 2024

Nature volumen 618, páginas 126–133 (2023)Cite este artículo

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Una lesión de la médula espinal interrumpe la comunicación entre el cerebro y la región de la médula espinal que produce la marcha, provocando parálisis1,2. Aquí, restauramos esta comunicación con un puente digital entre el cerebro y la médula espinal que permitió a un individuo con tetraplejía crónica ponerse de pie y caminar de forma natural en entornos comunitarios. Esta interfaz cerebro-columna (BSI) consta de sistemas de grabación y estimulación totalmente implantados que establecen un vínculo directo entre las señales corticales3 y la modulación analógica de la estimulación eléctrica epidural dirigida a las regiones de la médula espinal implicadas en la producción de la marcha4,5,6. Una BSI altamente fiable se calibra en pocos minutos. Esta fiabilidad se ha mantenido estable durante un año, incluso durante el uso independiente en casa. El participante informa que el BSI le permite un control natural sobre los movimientos de sus piernas para pararse, caminar, subir escaleras e incluso atravesar terrenos complejos. Además, la neurorrehabilitación apoyada por BSI mejoró la recuperación neurológica. El participante recuperó la capacidad de caminar con muletas por el suelo incluso cuando el BSI estaba apagado. Este puente digital establece un marco para restaurar el control natural del movimiento después de la parálisis.

Para caminar, el cerebro envía órdenes ejecutivas a las neuronas ubicadas en la médula espinal lumbosacra7. Aunque la mayoría de las lesiones de la médula espinal no dañan directamente estas neuronas, la alteración de las vías descendentes interrumpe las órdenes derivadas del cerebro que son necesarias para que estas neuronas produzcan la marcha8. La consecuencia es una parálisis permanente.

Anteriormente demostramos que la estimulación eléctrica epidural dirigida a las zonas individuales de entrada de la raíz dorsal de la médula espinal lumbosacra permite la modulación de grupos motores específicos de las piernas9,10,11,12. A su vez, el reclutamiento de estas zonas de entrada de la raíz dorsal con secuencias espaciotemporales preprogramadas replica la activación fisiológica de los grupos motores de las piernas subyacentes a la bipedestación y a la marcha4,5,11,13,14. Estas secuencias de estimulación restauraron la bipedestación y la marcha básica en personas con parálisis debido a una lesión de la médula espinal. Sin embargo, esta recuperación requirió sensores de movimiento portátiles para detectar intenciones motoras a partir de movimientos residuales o estrategias compensatorias para iniciar las secuencias de estimulación preprogramadas5. En consecuencia, el control de la marcha no se percibía como algo completamente natural. Además, los participantes mostraron una capacidad limitada para adaptar los movimientos de las piernas a los cambios del terreno y las demandas volitivas.

Aquí, sugerimos que un puente digital13,15,16,17,18,19 entre el cerebro y la médula espinal permitiría un control voluntario sobre el tiempo y la amplitud de la actividad muscular, restaurando un control más natural y adaptativo para estar de pie y caminar en personas con parálisis por lesión de la médula espinal.

Para establecer este puente digital, integramos dos sistemas totalmente implantados que permiten el registro de la actividad cortical y la estimulación de la médula espinal lumbosacra de forma inalámbrica y en tiempo real (Fig. 1a).

a, Se colocan epiduralmente dos implantes corticales compuestos por 64 electrodos sobre la corteza sensoriomotora para recolectar señales de ECoG. Una unidad de procesamiento predice las intenciones motoras y traduce estas predicciones en la modulación de programas de estimulación eléctrica epidural dirigidos a las zonas de entrada de la raíz dorsal de la médula espinal lumbosacra. Las estimulaciones se administran mediante un generador de impulsos implantable conectado a una paleta de 16 electrodos. b, Imágenes que informan la planificación preoperatoria de las ubicaciones de los implantes corticales y la confirmación posoperatoria. L, izquierda; R, cierto. c, Modelo computacional personalizado que predice la localización óptima del cable de paleta para apuntar a las zonas de entrada de la raíz dorsal asociadas con los músculos de las extremidades inferiores y confirmación posoperatoria.

Para monitorear las señales electrocorticográficas (ECoG) de la corteza sensoriomotora, aprovechamos la tecnología WIMAGINE3,20. Los implantes WIMAGINE constan de una rejilla de 8 por 8 de 64 electrodos (paso de 4 mm × 4,5 mm en los ejes anteroposterior y mediolateral, respectivamente) y dispositivos electrónicos de registro integrados dentro de una caja de titanio de forma circular de 50 mm de diámetro que tiene el mismo espesor que el cráneo. La geometría del sistema favorece un contacto estrecho y estable entre los electrodos y la duramadre, y hace que los dispositivos sean invisibles una vez implantados dentro del cráneo.

Dos antenas externas están integradas en un auricular personalizado que garantiza un acoplamiento fiable con los implantes. La primera antena alimenta los componentes electrónicos implantados mediante acoplamiento inductivo (alta frecuencia, 13,56 MHz), mientras que la segunda antena de frecuencia ultraalta (UHF, 402–405 MHz) transfiere señales ECoG en tiempo real a una estación base portátil y a una unidad de procesamiento, que genera predicciones en línea de intenciones motoras sobre la base de estas señales (Datos ampliados, figura 1).

Las intenciones motoras decodificadas se convierten luego en comandos de estimulación que se transfieren a un software personalizado que se ejecuta en la misma unidad de procesamiento.

Estos comandos se envían al generador de pulsos implantable ACTIVA RC (Fig. 1a), que se usa comúnmente para administrar estimulación cerebral profunda en pacientes con enfermedad de Parkinson. Actualizamos este implante con módulos de comunicación inalámbrica que permitieron el ajuste en tiempo real sobre la ubicación y el momento de la estimulación eléctrica epidural con una latencia de aproximadamente 100 ms (Datos ampliados, figura 1).

Luego, las corrientes eléctricas se administran a las zonas de entrada de la raíz dorsal específicas utilizando el cable de paleta implantable Specify 5-6-5, que consta de una matriz que incorpora 16 electrodos.

Esta cadena integrada de hardware y software estableció un puente digital inalámbrico entre el cerebro y la médula espinal: una interfaz cerebro-columna (BSI) que convierte la actividad cortical en la modulación analógica de los programas de estimulación eléctrica epidural para sintonizar la activación de los músculos de las extremidades inferiores y, por lo tanto, recuperar la posición de pie y caminar después de una parálisis debido a una lesión de la médula espinal (video complementario 1).

En el contexto del ensayo clínico Stimulation Movement Overground (STIMO)-BSI (clinicaltrials.gov, NCT04632290), inscribimos a un hombre de 38 años que había sufrido una lesión incompleta de la médula espinal cervical (C5/C6) durante un accidente de bicicleta. diez años antes. Anteriormente había participado en el ensayo clínico STIMO (clinicaltrials.gov, NCT02936453), que implicó un programa de neurorrehabilitación de cinco meses respaldado por estimulación eléctrica epidural dirigida de la médula espinal4,5. Este programa le permitió recuperar la capacidad de caminar con la ayuda de un andador con ruedas delanteras. A pesar del uso continuo de la estimulación en casa, durante aproximadamente tres años había alcanzado un nivel de recuperación neurológica, lo que lo motivó a inscribirse en STIMO-BSI.

Para guiar la implantación del BSI, desarrollamos procedimientos de planificación preoperatoria que nos permitieron optimizar el posicionamiento de los implantes de grabación y estimulación sobre el cerebro y la médula espinal.

El BSI requiere la detección de características neuronales relacionadas con la intención de mover los miembros inferiores izquierdo y derecho. Para identificar las regiones corticales que responden mejor al intento de mover cada articulación de las extremidades inferiores, adquirimos datos de imágenes anatómicos y funcionales basados ​​en tomografía computarizada y magnetoencefalografía (Fig. 1b). Estas adquisiciones identificaron las regiones de la corteza cerebral que respondieron con mayor fuerza a la intención de mover las extremidades inferiores izquierda y derecha. Integramos esta información con restricciones anatómicas para definir el posicionamiento óptimo de los dos implantes de registro de ECoG que tienen como objetivo decodificar los movimientos de las extremidades inferiores izquierda y derecha. La ubicación de ambos implantes se cargó en un sistema de neuronavegación para establecer la planificación preoperatoria de la intervención neuroquirúrgica.

Bajo anestesia general, se realizó una incisión bicoronal del cuero cabelludo para permitir dos craneotomías de forma circular sobre las ubicaciones planificadas de los hemisferios izquierdo y derecho, utilizando un trépano circular hecho a medida que coincidía con el diámetro de los implantes. Luego reemplazamos los colgajos óseos con los dos dispositivos de registro implantables, antes de cerrar el cuero cabelludo.

El cable de la paleta se colocó sobre las zonas de entrada de la raíz dorsal de la médula espinal lumbar durante el ensayo clínico STIMO. La posición óptima del cable se identificó utilizando un modelo personalizado de la columna elaborado a partir de imágenes estructurales de alta resolución5 (Fig. 1c). La ubicación final se optimizó intraoperatoriamente basándose en registros electrofisiológicos4,5. El generador de impulsos implantable, que estaba conectado al cable, se insertó en una bolsa subcutánea abdominal.

El participante fue dado de alta 24 h después de cada intervención neuroquirúrgica.

La calibración del BSI requirió dos procedimientos independientes para seleccionar las características de las grabaciones de ECoG que discriminan la intención de moverse y configurar programas de estimulación que modulen conjuntos específicos de músculos de las extremidades inferiores.

El primer procedimiento consistió en extraer las características espaciales, espectrales y temporales de las señales ECoG que estaban vinculadas a la intención de movilizar cada articulación de ambos miembros inferiores. Para ello, se pidió al participante que intentara realizar movimientos de cadera, rodilla y tobillo de los lados izquierdo y derecho en posición sentada, durante los cuales se registraron las señales de ECoG al mismo tiempo. Este mapeo permitió la identificación de los electrodos, las características espectrales y las ventanas temporales que capturaron la mayor cantidad de información relacionada con el movimiento4,21,22,23,24 (Fig. 2a y Datos ampliados Fig. 2). Los electrodos que midieron las señales neuronales correlacionadas con los movimientos de las piernas se ubicaron en la cara más medial del implante, rostral al surco central, como se esperaba según los registros magnetoencefalográficos preoperatorios. La distribución espacial de estos electrodos siguió una somatotopía que permitió la discriminación precisa de los movimientos de cadera, rodilla y tobillo (Datos ampliados, figura 2c). Por otro lado, los movimientos relacionados con las extremidades superiores coincidieron con la modulación de las señales ECoG medidas a través de electrodos ubicados en la cara lateral del implante (Datos ampliados, Fig. 2f). La información relacionada con el movimiento estaba contenida en todo el rango de bandas de frecuencia beta y gamma de las señales ECoG (Fig. 2a y Datos extendidos Fig. 2g). Este procedimiento nos permitió configurar los implantes con características óptimas para permitir al participante operar el BSI (Datos extendidos Fig. 2f, g).

a, Identificación de las distribuciones espaciales y espectrales de los pesos de las características del ECoG relacionadas con los intentos de flexión de la cadera izquierda. b, Calibración de las configuraciones de ánodo/cátodo y parámetros de estimulación (frecuencia, rango de amplitudes) para provocar flexiones de la cadera izquierda, incluidas señales electromiográficas de los músculos de las extremidades inferiores. El gráfico polar informa la amplitud relativa de las respuestas musculares para la configuración óptima para apuntar a los flexores de la cadera izquierda en el rango de amplitudes de estimulación funcional (300 µs, 40 Hz, 14–16 mA). c, Calibración en línea del BSI para permitir la flexión voluntaria de la cadera en posición sentada. Secuencia representativa que informa el espectrograma, la probabilidad de decodificación y la modulación proporcional de las amplitudes de estimulación junto con la actividad muscular y el torque resultantes. El gráfico informa la convergencia del modelo a lo largo del tiempo, alcanzando 97 ± 0,4% después de 90 s. d, Representaciones similares después de la calibración del BSI para permitir el control de las articulaciones de la cadera, la rodilla y el tobillo de las extremidades inferiores. e, Matrices de confusión que informan la precisión de decodificación para cada articulación (74 ± 7% sem) y la precisión de la estimulación para cada grupo de músculos objetivo (83 ± 6% sem).

El segundo procedimiento consistió en configurar programas de estimulación (Fig. 2b). La estimulación eléctrica epidural de la médula espinal puede modular conjuntos específicos de grupos motores mediante el reclutamiento de las zonas de entrada de la raíz dorsal que se proyectan a las regiones de la médula espinal donde residen estos grupos motores9,25. A su vez, las configuraciones optimizadas de ánodos y cátodos pueden dirigir campos eléctricos hacia subconjuntos específicos de zonas de entrada de la raíz dorsal para modular conjuntos bien definidos de grupos de neuronas motoras5,9,25. Este principio fisiológico permite la regulación de los movimientos de extensión y flexión de cada articulación. Aprovechamos este principio para configurar una biblioteca de programas de estimulación eléctrica epidural específicos que movilizaban las articulaciones de la cadera, la rodilla y el tobillo de ambos lados. Concretamente, configuramos combinaciones de ánodos y cátodos, frecuencias de estimulación y amplitudes para dirigir las corrientes eléctricas y lograr un control gradual sobre la actividad de los grupos de músculos específicos (Datos ampliados, figuras 2b-d).

Luego aprovechamos las configuraciones de los implantes corticales y espinales para calibrar el BSI sobre la base de un algoritmo multilineal de conmutación Aksenova/Markov recursivo y ponderado exponencialmente que vinculaba las señales de ECoG con el control de los parámetros de estimulación eléctrica epidural (Datos ampliados, figura 1).

El algoritmo fue diseñado para generar dos predicciones separadas. Primero, un modelo de activación calculó la probabilidad de la intención de mover una articulación específica. En segundo lugar, un modelo multilineal independiente predijo la amplitud y dirección del movimiento previsto. Las propiedades adaptativas del algoritmo permitieron la parametrización incremental en línea de los modelos durante todo el período de calibración. Un modelo de Markov oculto aseguró la estabilidad y solidez de las predicciones26.

Luego tradujimos las predicciones del algoritmo a un controlador analógico que ajustaba la amplitud de los comandos de estimulación específicos de las articulaciones. Estos comandos actualizados se entregaron al generador de impulsos implantable cada 300 ms.

Ya en la primera sesión después de la intervención neuroquirúrgica, el algoritmo calibró un BSI que permitía al participante controlar la flexión relativa de las caderas izquierda y derecha de un avatar proyectado en una pantalla (vídeo complementario 2). Luego integramos el control analógico sobre la amplitud de estimulación en el algoritmo. Desde una posición acostada, en menos de dos minutos el participante pudo controlar la actividad de los músculos de la cadera para generar un torque con una precisión del 97% (Fig. 2c).

Luego ampliamos este marco de BSI para permitir al participante controlar la amplitud relativa de las articulaciones de la cadera, la rodilla y el tobillo de forma bilateral junto con el estado de reposo, lo que suma un total de siete estados. Utilizando este BSI proporcional que combina siete estados, el participante logró un control gradual sobre el movimiento de cada articulación bilateralmente con una precisión del 74 ± 7%, mientras que el nivel de probabilidad se limitó al 14% (Fig. 2d, e). La latencia del decodificador fue tan baja como 1,1 s (±0,15 s sem) para los siete estados.

Estas primeras sesiones validaron el procedimiento para la calibración rápida, sólida y precisa de una BSI que opera en múltiples dimensiones.

Luego preguntamos si este procedimiento respalda la calibración de un BSI que restablece el control natural de la marcha.

Caminar implica secuencias bien definidas de patrones de activación muscular que apoyan la aceptación del peso, la propulsión y el balanceo de las extremidades inferiores izquierda y derecha. Estas secuencias coinciden con la activación de grupos motores ubicados dentro de regiones bien segregadas de la médula espinal lumbosacra4,27. Por lo tanto, seleccionamos los programas de estimulación dentro de la biblioteca dirigidos a los músculos asociados con la aceptación de peso, la propulsión y las funciones de balanceo, y vinculamos estos programas con las probabilidades de decodificación. Calibramos el BSI para permitir al participante controlar la amplitud relativa de los programas de estimulación para la aceptación de peso y las funciones de balanceo.

Primero probamos este BSI durante elevaciones voluntarias del pie estando de pie. Después de solo 5 minutos de calibración, el BSI apoyó un control continuo sobre la actividad de los músculos flexores de la cadera, lo que permitió al participante lograr un aumento cinco veces mayor en la actividad muscular en comparación con los intentos sin el BSI (Fig. 3a).

a, intentos de realizar flexiones voluntarias de cadera sin y con BSI, incluidas fotografías, elevación vertical de la rodilla y actividad de los músculos flexores de la cadera. Los gráficos de barras informan los valores medios de estas mediciones. (n = 3 intentos por condición, prueba t de una cola no apareada, ***P < 0,001.) b, Cronofotografía durante la caminata con el BSI encendido, apagado y luego encendido nuevamente. Tenga en cuenta los dos intentos decodificados que no conducen a la actividad muscular ni a la ejecución de pasos. c, Rango de amplitud de estimulación durante la marcha. d, Gráficos de barras que informan los valores medios de los parámetros cinemáticos y de actividad muscular durante la caminata con el BSI encendido y apagado (n = 3 y 8 intentos para BSIOFF y BSION, respectivamente, prueba t de una cola no pareada, ***P < 0,001, P(activación del iliopsoas) = ​​3,4 × 10−4, P(altura del paso) = 5,1 × 10−10, P(ángulo de la cadera) = 2,7 × 10−5, P(ángulo de la rodilla) = 1,6 × 10−9) . e, Cronofotografía de pie (pausa voluntaria) y caminando con el BSI al aire libre. El espectrograma, las probabilidades de pasos izquierdo y derecho y la modulación de las amplitudes de estimulación ilustran la solidez del rendimiento y la ausencia de detecciones de falsos positivos durante la pausa voluntaria. f, Los gráficos informan la probabilidad de flexión de la cadera derecha en pasos consecutivos medidos durante la primera sesión después de la implantación neuroquirúrgica (n = 13 pasos, precisión = 0,92 ± 0,1 sd, w = 2,66 ± 0,6 s sd), y en 2 (n = 46 pasos, precisión = 0,93 ± 0,1 sd, w = 2,64 ± 0,6 s sd), 6 (n = 41 pasos, precisión = 0,97 ± 0,1 sd, w = 2,56 ± 0,9 s sd) y 11 meses (n = 29 pasos, precisión = 0,97 ± 0,1 sd, w = 1,71 ± 0,4 s sd) después de la primera activación del BSI utilizando modelos actualizados (Datos ampliados, Fig. 5).

Proporcionamos la misma configuración para permitir caminar con muletas. El BSI permitió un control continuo, intuitivo y sólido de la marcha (Fig. 3b). Cuando se apagó el BSI, el participante perdió instantáneamente la capacidad de realizar cualquier paso, a pesar de los intentos detectados de caminar debido a la modulación de la actividad cortical. La caminata se reanudó tan pronto como se volvió a encender el BSI. El participante pudo decidir si iniciar el paso, caminar continuamente, detenerse o permanecer de pie en silencio sin detectar falsos positivos que afectarían el rendimiento en bipedestación (Datos ampliados, figura 3). De hecho, las evaluaciones de la Berg Balance Scale revelaron que el BSI no afectó, e incluso mejoró ligeramente, las capacidades generales de equilibrio (Datos ampliados, figura 3c).

El participante informó que el BSI le permitió un control natural sobre sus movimientos mientras caminaba (Video complementario 2). Nuestro objetivo era capturar esta percepción subjetiva con resultados cuantificados. Para este propósito, aplicamos un análisis de componentes principales a la cinemática de todo el cuerpo y a la actividad muscular recopilada durante la caminata en una cinta con el BSI o con los mismos programas de estimulación controlados en un circuito cerrado sobre la base de sensores de movimiento conectados a los pies. En comparación con la estimulación sola, el BSI permitió caminar con características de marcha que eran notablemente más cercanas a las cuantificadas en individuos sanos (Datos ampliados, figura 4a). El BSI aseguró un vínculo continuo entre el movimiento previsto y la modulación de los protocolos de estimulación, lo que se tradujo en la capacidad de caminar sobre el suelo de forma independiente con muletas. Cuando los sensores de movimiento detectaron los movimientos previstos, el participante informó un desajuste temporal frecuente entre las detecciones y sus intenciones, lo que afectó su capacidad para caminar en estas condiciones (Datos ampliados, figura 4b).

A continuación, nuestro objetivo fue investigar si el BSI podría permitir un control intuitivo y natural sobre actividades complejas de la vida diaria que no serían posibles sin el BSI.

Cuando el participante se inscribió en STIMO, siete años después de su accidente, no podía caminar de forma independiente. La finalización de este ensayo clínico le permitió recuperar la marcha básica cuando se activó la estimulación, aunque esta recuperación requirió estrategias compensatorias para desencadenar las secuencias de estimulación basadas en la elevación del talón. También recuperó movilidad parcial sin estimulación. Sin embargo, experimentó dificultades para pasar de estar de pie a caminar y detenerse, y solo podía caminar sobre superficies planas. Además, no podía ajustar los movimientos de las extremidades inferiores para avanzar por rampas, superar obstáculos o subir escaleras, como es necesario para favorecer la movilidad en la vida cotidiana.

Para demostrar que el BSI solucionó estas limitaciones, diseñamos una sucesión de modelos que emulaban las condiciones subyacentes a estas actividades de la vida diaria.

Primero preguntamos si el participante podía caminar en terrenos empinados que requerían una modulación adaptativa de la amplitud de la actividad muscular. Con el BSI, el participante subía y bajaba una rampa empinada con facilidad, realizando esta tarea dos veces más rápido que sin estimulación. El BSI también permitió un alto espacio libre para los escalones, según era necesario para subir una sucesión de escaleras, sortear obstáculos y atravesar terrenos cambiantes (Datos ampliados, Fig. 4c, d). Todas estas tareas se realizaron con la misma configuración BSI, que demostró ser altamente confiable para admitir una amplia variedad de tareas con restricciones muy diferentes (Datos extendidos, Fig. 4c, d).

A continuación intentamos evaluar la estabilidad del BSI. Para ello, cuantificamos la estabilidad de las señales corticales y decodificadores en el tiempo, y la necesidad de ajustar los programas de estimulación.

Después de un período transitorio de un mes, durante el cual las señales corticales mostraron cambios modestos en el contenido espectral de las diferentes bandas de frecuencia, las señales de ECoG se mantuvieron estables durante los meses siguientes (Datos ampliados, figura 5a). La disminución de la potencia espectral se limitó a una media de 0,03 dB por día. Esta estabilidad permitió un rendimiento sólido. Por ejemplo, descubrimos que el mismo decodificador permitió al participante lograr un control gradual sobre seis articulaciones a pesar de un intervalo de dos meses entre ambas sesiones (Datos ampliados, figura 6). Aprovechamos esta solidez durante la neurorrehabilitación, ya que solo recalibramos el BSI cuando el participante y/o los fisioterapeutas lo consideraron necesario para promover el mejor rendimiento funcional posible. A pesar de estas recalibraciones, las características de los decodificadores se mantuvieron notablemente estables a lo largo del tiempo (Datos ampliados, figura 5b). De hecho, la calidad de la señal y la precisión de la decodificación durante la caminata se han mantenido globalmente sin cambios durante casi un año de uso (Fig. 3f y Datos ampliados Fig. 5d). Mientras que las características corticales se mantuvieron estables a lo largo del tiempo, detectamos un refuerzo progresivo de su profundidad de modulación, lo que reveló mejoras graduales en la capacidad del participante para modular su actividad cortical al operar el BSI (Datos extendidos, Fig. 5e).

La biblioteca de programas de estimulación mostró la misma estabilidad. El rango óptimo de amplitudes de estimulación dependía de la configuración específica de los electrodos y los músculos objetivo (Datos ampliados, figura 5c). Sin embargo, estos rangos de amplitudes de estimulación se han mantenido estables durante un año de uso y los umbrales de estimulación no cambiaron con el tiempo.

El estudio clínico fue diseñado para investigar si la neurorrehabilitación respaldada por BSI mejora aún más la recuperación neurológica (Fig. 4a). Antes de inscribirse en STIMO-BSI, el participante había completado el ensayo clínico STIMO, que le permitió recuperar el control volitivo sobre los músculos previamente paralizados y mejorar sus funciones de bipedestación y marcha. Sin embargo, después de tres años de entrenamiento regular solo con estimulación, había alcanzado un nivel de recuperación (Fig. 4d-f).

a, Cronofotografía que ilustra la capacidad para caminar del participante sin ningún estímulo antes de inscribirse en el ensayo clínico STIMO (pre-STIMO), después de su finalización (post-STIMO) y después de completar el ensayo clínico STIMO-BSI (post-BSI). b, Cronología de los dos ensayos clínicos, incluido un gráfico circular que informa del tiempo durante el cual se practicaron los distintos tipos de ejercicios de neurorrehabilitación, así como el uso doméstico del BSI. c, Fotografías que muestran la flexión máxima de la cadera y la actividad de los músculos flexores asociados antes y después de la neurorrehabilitación. d, Cambios en las puntuaciones motoras de las extremidades inferiores a lo largo de ambos ensayos clínicos. e, Gráficos que informan mejoras en las puntuaciones de WISCI II en el transcurso de ambos ensayos clínicos. La neurorrehabilitación apoyada por el BSI restableció la capacidad de caminar más de 10 m con muletas sin asistencia ni estimulación. f – h, gráficos que informan las cuantificaciones de la prueba de caminata de 6 minutos (f), la capacidad de carga de peso, el tiempo de subida y bajada, la escala de equilibrio de Berg (g) y el análisis observacional de la marcha (h) (cada punto se refiere a las puntuaciones de un fisioterapeuta ( n = 6, prueba t de una cola pareada; **P = 0,002). N/A, no disponible.

El participante completó 40 sesiones de neurorrehabilitación (Fig. 4b). que implicó caminar con BSI, movimientos monoarticulares con BSI, equilibrio con BSI y fisioterapia estándar. Debido a que las deficiencias fueron más pronunciadas en los músculos flexores de la cadera, centramos principalmente los ejercicios de entrenamiento y las configuraciones de BSI en el control de estos músculos.

Este programa de neurorrehabilitación medió una mejora pronunciada en el control volitivo de los músculos flexores de la cadera y los movimientos de flexión de la cadera asociados sin estimulación (Fig. 4c). Esta recuperación se correlacionó con ganancias en puntuaciones sensoriales (4 puntos en puntuación sensorial de tacto ligero) y motoras (Fig. 4d), y capacidades mejoradas para estar de pie y caminar que se capturaron en un aumento en las puntuaciones WISCI II de 6 antes de STIMO a 16 después de STIMO- BSI (Figura 4e). Concretamente, el participante mostró mejoras en todas las evaluaciones clínicas convencionales, como la prueba de caminata de seis minutos, la capacidad de carga de peso, el cronometrado y listo, la escala de equilibrio de Berg y la calidad de la marcha evaluada mediante la escala de análisis de la marcha observacional28 por fisioterapeutas cegados a la estudio (Fig. 4d – hy Tabla de datos ampliados 3). Estas mejoras sin estimulación se tradujeron en un aumento significativo en la calidad de vida, como caminar de forma independiente por la casa, entrar y salir de un automóvil o tomar una bebida con amigos parados en un bar (Video complementario 3).

El BSI mejoró las capacidades para estar de pie y caminar del participante, lo que nos obligó a desarrollar un marco BSI para uso independiente en casa.

Diseñamos un sistema que podría ser operado por el participante sin ninguna ayuda. Este sistema incluye un andador equipado con un estuche integrado que incorpora todos los componentes del BSI (Datos ampliados Fig. 7). Una interfaz táctil permite al participante interactuar con el software personalizado para iniciar una actividad, verificar la ubicación de los auriculares y ajustar las amplitudes mínima y máxima de los programas de estimulación. La configuración del hardware y el software se completa con entradas mínimas del usuario en menos de 5 minutos, después de lo cual el participante puede aprovechar el BSI para la neurorrehabilitación o para respaldar las actividades de la vida diaria (Video complementario 4). El participante utilizó el sistema regularmente durante el transcurso de 7 meses con un rendimiento de decodificación estable (Datos ampliados, figura 7c). Este uso doméstico se tradujo en un amplio aumento en los beneficios percibidos por el participante, según lo cuantificado por el cuestionario de la Escala de Impacto Psicosocial de los Dispositivos de Asistencia (PIADS) (Tabla de datos ampliados 4). La seguridad, la habilidad y la capacidad de participar se clasificaron como las máximas ganancias posibles en este cuestionario.

Concebimos un puente digital inalámbrico entre el cerebro y la médula espinal que restableció el control natural sobre los movimientos de las extremidades inferiores para pararse y caminar en terrenos complejos después de una parálisis debido a una lesión de la médula espinal. Además, la neurorrehabilitación medió mejoras neurológicas que persistieron incluso cuando se apagó el puente.

La validación de este puente digital se limitó a un solo individuo con daño severo pero parcial de la médula espinal y, por lo tanto, no está claro si el BSI será aplicable a otras ubicaciones y gravedades de lesiones. Sin embargo, varias observaciones sugieren que este enfoque será aplicable a una población amplia de personas con parálisis. En primer lugar, los principios fisiológicos que subyacen a la estimulación eléctrica epidural dirigida de la médula espinal ya han sido validados en nueve de nueve individuos tratados con lesiones incompletas4 y completas5. En segundo lugar, desarrollamos procedimientos que respaldaron una calibración sencilla, rápida y estable del vínculo entre la actividad cortical y los programas de estimulación, permitiendo al participante operar el BSI en casa sin supervisión. En tercer lugar, ahora se ha observado una solidez y estabilidad comparables de este marco de decodificación cerebral computacional y tecnológica en dos personas más con tetraplejía3,26,29. Aunque la experiencia previa del participante con la estimulación aceleró la configuración del BSI, no anticipamos mayores impedimentos para implementar un BSI en nuevos individuos. De hecho, pudimos configurar programas de estimulación que restauraron la marcha en un día en tres participantes con parálisis sensoriomotora completa5.

La administración de estimulación eléctrica epidural sobre la médula espinal lumbar ha permitido a muchas personas con lesión de la médula espinal recuperar el control adaptativo sobre la actividad de los músculos que de otro modo estarían paralizados. Esta recuperación ha sido documentada en varios estudios independientes, incluso en participantes con parálisis sensoriomotora completa5,6,30,31,32,33,34. Estas observaciones indican que vías anatómicamente intactas, pero funcionalmente silenciosas, del cerebro pueden modular el impacto de la estimulación eléctrica epidural en la actividad de la médula espinal debajo de la lesión. Sin embargo, estos estudios también reconocen una serie de limitaciones. En primer lugar, los parámetros de estimulación deben ajustarse en función del músculo objetivo o de la función motora deseada. En segundo lugar, el inicio de la estimulación debe estar sincronizado con precisión con la intención motora. En tercer lugar, el control finamente graduado sobre la actividad de los músculos requiere modular la amplitud de la estimulación. La BSI soluciona estas tres limitaciones. En este escenario, las vías residuales y protésicas convergen en las mismas neuronas debajo de la lesión, lo que permite un control gradual y sostenido sobre la actividad de los músculos. Esta cooperación probablemente juega un papel esencial en la reorganización de las vías neuronales que median la recuperación neurológica en respuesta a la neurorrehabilitación con el BSI. Se han informado observaciones comparables cuando se acoplaron señales electroencefalográficas a un exoesqueleto o estimulación eléctrica funcional de los músculos durante la rehabilitación de la marcha en personas con lesión de la médula espinal22,24,35. Sin embargo, la mala calidad de las señales electroencefalográficas en condiciones móviles, combinada con la impracticabilidad de este marco tecnológico, son un impedimento para la implementación clínica de estas estrategias no invasivas.

La neurorrehabilitación respaldada por el puente digital medió mejoras neurológicas adicionales después de tres años de desempeño estable, a pesar del uso continuo de estimulación eléctrica epidural en el hogar. Estas mejoras se produjeron principalmente en el control de los músculos de la cadera, que era el objetivo principal de los programas de estimulación controlados por el cerebro durante la neurorrehabilitación. Aunque se centró en un grupo de músculos, esta recuperación neurológica se tradujo en la capacidad de levantar la pierna contra la gravedad sin estimulación. Esta recuperación apoyó la marcha independiente con muletas.

En modelos preclínicos, la neurorrehabilitación apoyada por un puente digital desencadenó una recuperación superior en comparación con la estimulación eléctrica epidural sola15. La estimulación neuromuscular controlada por el cerebro también medió mejoras funcionales duraderas de los músculos comprometidos después de un accidente cerebrovascular36 y una lesión de la médula espinal22,24,37. Como el participante había alcanzado previamente un nivel de recuperación después de una rehabilitación intensiva utilizando únicamente la estimulación de la médula espinal, es razonable suponer que la BSI desencadenó una reorganización de las vías neuronales que fue responsable de la recuperación neurológica adicional. Estos resultados sugieren que establecer un vínculo continuo entre el cerebro y la médula espinal promueve la reorganización de las vías neuronales residuales que unen estas dos regiones en condiciones fisiológicas normales38,39,40,41. Ampliar el concepto de un puente digital a la médula espinal cervical también puede restaurar los movimientos de brazos y manos después de una lesión de la médula espinal42 y un accidente cerebrovascular43. Sin embargo, es importante apreciar que la cantidad relativa de recuperación neurológica necesariamente se correlacionará con la gravedad de la lesión.

Ampliar este puente digital requerirá varios avances. En primer lugar, la utilización práctica del implante cortical requerirá la miniaturización de la estación base, la unidad informática y antenas imperceptibles. La detección de compresión y el ajuste dinámico de los electrodos y las características muestreados podrían reducir aún más la huella del dispositivo cortical. En segundo lugar, el implante espinal debe estar dotado de capacidades de comunicación ultrarrápidas, parámetros de estimulación versátiles y control inalámbrico directo desde la unidad informática portátil. Finalmente, los implantes corticales y espinales podrían controlarse mediante un único circuito integrado de baja potencia que incorpora un procesador neuromórfico con capacidad de autocalibración que traduce de forma autónoma la actividad cortical en actualizaciones de programas de estimulación. Aunque estos desarrollos requieren tiempo y recursos, no anticipamos obstáculos técnicos para realizar esta transición.

El concepto de puente digital entre el cerebro y la médula espinal augura una nueva era en el tratamiento de los déficits motores debidos a trastornos neurológicos.

Todos los experimentos se llevaron a cabo como parte del estudio de viabilidad clínica en curso STIMO-BSI ('Estimulación de la médula espinal controlada por el cerebro en pacientes con lesión de la médula espinal'), que investiga la seguridad y eficacia preliminar de la estimulación de la médula espinal controlada por el cerebro después de la médula espinal. lesión (clinicaltrials.gov, NCT04632290). Todos los procedimientos quirúrgicos y experimentales se realizaron en el Hospital Universitario de Lausana (CHUV), excepto los experimentos de magnetoencefalografía, que se realizaron en las instalaciones del CEA Clinatec (Grenoble). El estudio implicó evaluaciones funcionales antes de la implantación de los dispositivos corticales, el procedimiento neuroquirúrgico, un período de 6 semanas durante el cual se calibraron varios decodificadores y se establecieron bibliotecas de estimulación de la médula espinal, y un período de 15 semanas de neurorrehabilitación con fisioterapeutas. lo que supuso un total de 40 sesiones de una a tres horas de duración. El programa de neurorrehabilitación se personalizó en función de las mejoras de los participantes. Al final del período de neurorrehabilitación, el participante salía de la fase de participación activa del ensayo clínico y se le ofrecía la oportunidad de seguir utilizando el BSI en casa. Actualmente, el equipo del estudio realiza un seguimiento regular del participante hasta el final de la fase de extensión del estudio de tres años de uso doméstico del sistema.

Antes de inscribirse en el estudio STIMO-BSI, el participante había completado el protocolo clínico STIMO ('STIMO: Simulación eléctrica epidural (EES) con rehabilitación asistida por robot en pacientes con lesión de la médula espinal', NCT02936453) durante el cual se había utilizado un sistema de estimulación de la médula espinal. había sido implantado y había completado un programa intensivo de neurorrehabilitación de cinco meses apoyado por EES, seguido de un período de dos años de uso independiente en casa.

Además, un año antes de unirse al ensayo STIMO-BSI, el participante se sometió a un procedimiento quirúrgico con: (1) artrodesis talonavicular, transferencia de los extensores de los dedos al peroneo tercero; y transferencia del tibial posterior al tibial anterior y al extensor largo de los dedos; y (2) tenotomía de todos los flexores largos de los dedos del pie y artrodesis interfalángica del hallux. Ambos se realizaron bilateralmente y podrían haber impactado la confiabilidad de las puntuaciones motoras del extensor del dedo largo antes y durante el estudio debido al cambio en la espasticidad y las propiedades mecánicas de la articulación. Por lo tanto, decidimos no informar la puntuación motora del extensor del dedo largo en nuestro análisis.

Antes de participar en el ensayo clínico STIMO-BSI, al participante ya se le había implantado un sistema de médula espinal que no era compatible con la resonancia magnética. Por lo tanto, no pudimos realizar resonancias magnéticas anatómicas o funcionales del cerebro. La magnetoencefalografía (MEG) es menos sensible a las imprecisiones anatómicas para la reconstrucción de la fuente en comparación con la electroencefalografía (EEG)44. Por lo tanto, decidimos utilizar MEG para mapear la actividad correlacionada con las intenciones motoras de las extremidades.

Antes del procedimiento neuroquirúrgico para colocar los implantes corticales, la actividad de MEG se midió en una habitación blindada magnéticamente utilizando una matriz de 306 canales para todo el cuero cabelludo (204 gradiómetros planos y 102 magnetómetros) del sistema Elekta Neuromag (Elekta Neuromag). Se registraron simultáneamente el electrocardiograma y el electrooculograma. La frecuencia de muestreo de grabación fue de 1.000 Hz. Durante los experimentos se registraron señales indicadoras continuas de la posición de la cabeza para rastrear los movimientos de la cabeza del sujeto. Antes de la experimentación, se utilizó un sistema de digitalización tridimensional (3D) (Isotrak II, Polhemus) para localizar puntos fiduciales anatómicos para su posterior corregistro con tomografía computarizada (TC) de cabeza. Se aplicó la separación temporal del espacio de la señal (tSSS) para reducir el ruido en los datos MEG utilizando el software MaxFilter v.3.0 (Elekta). En primer lugar, la revisión manual de los datos sin procesar permitió marcar los canales defectuosos. En segundo lugar, se aplicó el filtro tSSS mediante compensación del movimiento de la cabeza y corrección automática de canal defectuoso. Los parámetros principales se mantuvieron por defecto (umbral de correlación tSSS de 0,98, órdenes de expansión para los componentes de entrada y salida de la señal establecidos en 8 y 3, respectivamente, y un buffer de tiempo de 10 s). También se aplicó filtrado de muesca a 50 Hz y armónicos (100 Hz, 150 Hz, 200 Hz y 250 Hz) para eliminar la contaminación de la línea eléctrica. Los artefactos estereotipados (cardíacos, oculares) se identificaron mediante análisis de componentes independientes utilizando el software MNE-Python45 y se rechazaron en el examen visual (método Infomax, calculado por separado para magnetómetros y gradiómetros utilizando 64 componentes). Las geometrías de la cabeza, el cráneo y la corteza se calcularon a partir de una tomografía computarizada utilizando la rutina de segmentación por resonancia magnética incluida en el software Brainstorm46, seguido del cálculo del modelo de la cabeza utilizando el método de esferas superpuestas. Se calculó un núcleo de inversión 3D utilizando la implementación Brainstorm del método de imágenes de norma mínima con parámetros predeterminados. Permitió la reconstrucción de datos sin procesar limpios a nivel de fuente cerebral para los cálculos posteriores. Finalmente, se utilizó el método MSA47 para reconstruir la actividad cerebral relacionada con los intentos motores de muñeca, cadera y tobillo. Para estimar las activaciones cerebrales específicas de una tarea, MSA utiliza una correlación de Pearson múltiple, desplazada y con validación cruzada, calculada a partir de la señal cerebral transformada en tiempo-frecuencia y la señal binaria de los estímulos. Las instantáneas 3D de estas activaciones en su máximo se exportaron como DICOM en el marco de referencia de la tomografía computarizada original para su uso en herramientas de neuronavegación. Para el renderizado, segmentamos manualmente el cerebro de la tomografía computarizada preoperatoria del paciente usando Slicer (slicer.org) y usamos Blender para el renderizado. Volvimos a colorear la señal MEG con una rampa de color rojo y luego la superpusimos con la representación 3D del cerebro.

El sistema de registro implantable WIMAGINE fue diseñado para la implantación epidural bilateral sobre la corteza sensoriomotora20. Los componentes electrónicos estaban alojados en una caja de titanio (50 mm de diámetro, 7-12 mm de espesor y una cara externa convexa). En la cara interna plana del dispositivo se ubicaron una serie de 64 electrodos de registro de platino-iridio (90:10) para ECoG epidural (2 mm de diámetro, paso de 4 a 4,5 mm) y cinco electrodos de referencia. Los datos de ECoG se registraron gracias a un circuito integrado de aplicación específica48 que permitió la amplificación y digitalización multicanal con un ruido referido de entrada de menos de 0,7 μV de raíz cuadrática media en el rango de 0,5 Hz a 300 Hz. Los datos se emitieron por radio a través de una antena de frecuencia ultraalta (402–405 MHz). La energía se suministraba de forma remota a través de una antena inductiva de alta frecuencia de 13,56 MHz. Ambas antenas estaban incrustadas en un colgajo de silicona que se extendía sobre el espacio subcutáneo. Para garantizar la estabilidad de la señal en alta frecuencia (586 Hz), teniendo en cuenta el ancho de banda limitado, se utilizaron 32 contactos de los 64 para cada implante. La conexión inalámbrica utilizó dos antenas externas colocadas frente a las grabadoras mediante unos auriculares diseñados a medida. Las especificaciones técnicas del dispositivo se informan en la Tabla de datos ampliados 1.

La cirugía se realizó bajo anestesia general. Se utilizó una estación de neuronavegación (StealthStation, Medtronic) para localizar el centro de las craneotomías en cada hemisferio. La información anatómica y funcional obtenida de las imágenes de MEG y tomografía computarizada permitió la selección de los puntos de entrada para maximizar la cobertura de la región de la corteza sensoriomotora de la pierna, al tiempo que garantiza un margen seguro del área del seno sagital. Tras una incisión coronal, se realizaron dos craneotomías circulares de 5 cm de diámetro utilizando un trépano hecho a medida. Se retiraron los colgajos óseos para exponer la duramadre. Los dos implantes WIMAGINE se colocaron sobre la duramadre y luego se suspendieron y aseguraron cuidadosamente con suturas no reabsorbibles. Luego se suturó la piel sobre los implantes. El participante fue dado de alta al día siguiente. La fase de calibración se inició después de un período de descanso de dos semanas.

Los datos de ECoG se recogieron de 32 canales por implante a una frecuencia de adquisición de 586 Hz. Las señales se filtraron en paso de banda entre 1 Hz y 300 Hz. Los datos se transmitieron a través de la caja de herramientas del viaje de campo a un software de decodificación personalizado que se ejecuta en Matlab Runtime Environment (Mathworks).

Para decodificar la intención de realizar movimientos de las extremidades inferiores, implementamos una variante del algoritmo recursivo del modelo multilineal de conmutación de Markov ponderado exponencialmente (REW-MSLM) que habíamos desarrollado previamente para decodificar los movimientos de las extremidades superiores26. REW-MSLM es una mezcla de algoritmos multilineales formados por expertos. Consiste en un clasificador del modelo oculto de Markov (HMM), llamado "puerta", y un conjunto de modelos de regresión independientes, llamados "expertos". Cada experto generalmente se dedica al control de un grupo de grados de libertad, de un miembro o de un movimiento específico (por ejemplo, movimiento articular). El clasificador basado en HMM predice la probabilidad de activación (estados) de movimiento o extremidad específica asociada con un experto en particular. La salida del decodificador resultante es el resultado de una mezcla suave de predicciones de expertos según las probabilidades estimadas.

El clasificador de puerta basado en HMM predice el estado y supone que la secuencia de estados Z (t) sigue una hipótesis de cadena de Markov de primer orden. En consecuencia, la probabilidad de un estado en cada paso de tiempo depende de la combinación del estado anterior y los datos ECoG recién adquiridos. El clasificador basado en HMM se compone de un modelo de probabilidad de emisión y transición. En cada paso de tiempo, la probabilidad de emisión se estima a partir de las observaciones de las señales ECoG independientemente de la secuencia del estado. En el estudio actual, se utilizó un clasificador discriminativo lineal para el modelo de probabilidad de emisión. Para K estados/clases (en nuestro caso, K = 7 estados, reposo, cadera, rodilla, tobillo, bilateralmente), la salida del clasificador se calculó de la siguiente manera:

Aquí βgate y bgate son matrices de coeficientes y sesgos de clasificadores discriminativos lineales. Entonces, el vector de probabilidad de emisión \({\alpha }^{{\rm{e}}{\rm{m}}{\rm{i}}{\rm{s}}{\rm{s}}{ \rm{i}}{\rm{o}}{\rm{n}}}\,(t)\,=\) \(\left({\alpha }_{1}^{{\rm{ emit}}}\,(t),\ldots ,{\alpha }_{K}^{{\rm{emission}}}\,(t)\right)\) se obtiene de la salida del clasificador dgate(t ) a través de la normalización softmax:

Finalmente, las probabilidades de emisión están ponderadas por la matriz T de probabilidades de transición de estado de HMM, donde T es una matriz K por K con coeficientes definidos por el número acumulado de transiciones entre estados indicados.

La secuencia de estado \(\hat{Z}\left(t\right)\) más probable se puede emitir maximizando la probabilidad de estado \(\hat{\alpha }(t)\) en el paso t. El vector de probabilidad de estado puede usarse para mezclar los expertos del decodificador, o puede considerarse como una de las salidas del decodificador.

Para los expertos se utilizó un modelo de regresión multilineal:

donde \({\beta }_{k}^{{\rm{experto}}}\) y \({b}_{k}^{{\rm{experto}}}\) resumen los coeficientes del k-ésimo experto , k ∈ [1, K]. Finalmente, la combinación de resultados de expertos U(t) se calcula a partir de predicciones de expertos φk(t) y probabilidades estimadas \({\hat{\alpha }}_{k}\left(t\right)\) de la siguiente ecuación : \({U}_{k}\left(t\right)={\phi }_{k}\left(t\right)\times {\hat{\alpha }}_{k}\left( t\right)\times \prod _{i\ne k}(1-{\hat{\alpha }}_{i}\left(t\right))\).

A partir de esta arquitectura decodificadora, implementamos dos modelos de control diferentes para impulsar la estimulación epidural de la médula espinal.

Para el control de seis articulaciones en condiciones estáticas, implementamos una combinación de predicciones de expertos para permitir al participante lograr un control proporcional sobre la amplitud de la estimulación. U(t) contiene la predicción analógica de la amplitud relativa deseada del movimiento articular en un momento dado. El movimiento de cada articulación está vinculado a un protocolo de estimulación específico (configuración de electrodos, frecuencia y ancho de pulso) definido en la biblioteca de programas de estimulación (Datos extendidos, Fig. 2b-d), mientras que las predicciones que constituyen U (t) se reescalan linealmente en amplitud de estimulación (en mA) dentro de un rango de valores predefinidos por el experimentador.

Para el control de la bipedestación y la marcha en condiciones dinámicas, tomamos en consideración que estas actividades no requieren control simultáneo sobre la amplitud de las flexiones de cadera izquierda y derecha, porque los pasos izquierdo y derecho no deben ocurrir al mismo tiempo. Por lo tanto, eliminamos la capa de mezcla de expertos y, en su lugar, implementamos un modelo de control que impulsa amplitudes de estimulación desde la salida del modelo de puerta. Este modelo de control evita la entrega simultánea de estimulación en todas las articulaciones. En consecuencia, la amplitud sólo se modifica para una articulación a la vez. A su vez, utilizamos la probabilidad de estado máxima estimada \(\max (\hat{\alpha }\left(t\right))\) para permitir que el participante logre un control proporcional sobre la amplitud de la estimulación.

REW-MSLM es un decodificador adaptativo de circuito cerrado. Paralelamente al uso actual del modelo para predicciones, los decodificadores REW-MSLM actualizan sus parámetros en base a nuevos datos entrantes, lo que permite la optimización de los parámetros del modelo en tiempo real durante toda la sesión de calibración26. El modelo de probabilidad de emisión lineal y los modelos expertos se identificaron utilizando un algoritmo recursivo de mínimos cuadrados parciales de N vías ponderado exponencialmente (REW-NPLS). Este algoritmo fue diseñado específicamente para el aprendizaje de decodificadores multilineales incrementales y adaptativos en tiempo real49. La matriz de transición se identificó mediante conteo directo de transición de estado durante la sesión de calibración. El decodificador resultante fue capaz de predecir estados mentales y movimientos continuos.

Las características de entrada X (t) se calcularon a partir de las señales ECoG y luego se alimentaron al decodificador. Se crearon épocas que oscilaron entre 200 y 500 ms de señales ECoG de los 64 electrodos para generar una ventana deslizante de 100 ms. Las épocas se mapearon en el espacio de frecuencia temporal con una transformada wavelet continua compleja (CCWT). Las ondas declinadas de la onda madre de Morlet se centran alrededor de frecuencias específicas (2, 5:5:100, 125, 150, 200 Hz). Luego, el valor absoluto de la producción del CCWT fue diezmado para obtener de 2 a 5 puntos a lo largo de la modalidad temporal, que definió la época. La predicción se calculó cada 100 ms. Durante los experimentos, el algoritmo REW-MSLM actualizó recursivamente los expertos y los coeficientes de puerta cada 15 s. Los datos de entrenamiento constan de lotes de 15 s de características ECoG de entrada asociadas a características de movimiento de salida. Las características de salida se generan de acuerdo con tareas específicas asignadas al participante para realizar imágenes motoras, incluido el estado mental deseado para la actualización de la puerta y un movimiento continuo deseado (si corresponde) para el experto a cargo de la actualización.

Al crear un modelo desde cero, se puede agregar asistencia del sistema a la salida del decodificador. Esto permite al participante tener movimientos ya realizados, aunque el decodificador no prediga correctamente. La asistencia disminuye progresivamente a medida que se calibra el modelo, para eventualmente dejar al participante en control total.

Actualización del modelo:

Paso 1: acumule datos sin procesar y etiquetas dgate y φ durante 15 s.

Paso 2: calcule el vector de características correspondiente X (t).

Paso 3: realice las regresiones de mínimos cuadrados parciales para la puerta de entrada y los expertos φ para actualizar los coeficientes (βgate, bgate, βexpert, bexpert).

Paso 4: actualice la matriz de transición sumando el número de transiciones. T(i,j) ≤ T(i,j) + suma((Z(t + 1),Z(t)) = (i,j)).

Cálculo de predicción:

Paso 1: calcule las predicciones lineales de puerta y expertos a partir de los coeficientes actuales.

Paso 2: aplique la normalización exponencial y el paso de transición HMM.

Paso 3: mezcle la predicción del modelo experto y de puerta.

Para evaluar la información espacial y espectral en las señales ECoG para discriminar una tarea específica, calculamos los pesos de regresión lineal asociados con los intentos motores con señales. Para mapear las características relacionadas con los movimientos de las extremidades inferiores (cadera, rodilla, tobillo bilateralmente), registramos señales corticales durante 57 (±6 sem) repeticiones de cada intento de movimiento, acumulando 226 s (±25 s sem) durante cada estado. Los pesos generados a partir de este conjunto de datos se proyectaron en la dimensión espacial para diferentes bandas de frecuencia (0,5–10 Hz, 10–40 Hz, 40–100 Hz y 100–200 Hz) o en la dimensión espectral.

El implante para administrar estimulación eléctrica epidural (Tabla de datos ampliados 2) estaba compuesto por un generador de impulsos implantable ACTIVA RC (modelo 37612, Medtronic) que estaba conectado con el cable de paleta Specify Surescan 5-6-5 (modelo 977C190, Medtronic). Un firmware dedicado permitió la carga en tiempo real de tablas de estimulación para controlar las formas de onda de estimulación eléctrica5. El programador del paciente (SPTM, modelo 09103) se llevó dentro de un cinturón para alinear su posición con el generador de impulsos implantable. Desarrollamos un programa de estimulación personalizado5 que enviaba comandos al programador del paciente a través de un puente inalámbrico Bluetooth/infrarrojos. El programa de estimulación permitió la definición de configuraciones de estimulación (cátodos y ánodos) y parámetros (ancho de pulso, frecuencias y rangos de amplitud) por parte de un usuario experto5. Esta cadena de software y hardware permitió el control en tiempo real de protocolos de estimulación con una latencia inferior a 150 ms (ref. 4).

La actividad electromiográfica (EMG) se registró bilateralmente desde los músculos iliopsoas, recto femoral, vasto lateral, semitendinoso, tibial anterior, gastrocnemio medial y sóleo con electrodos de superficie bipolares inalámbricos (Delsys Trigno). Cada par de electrodos se colocó sobre el vientre del músculo objetivo, alineados longitudinalmente con las fibras musculares. Se utilizó pasta abrasiva (Nuprep, 4Weaver) para la preparación de la piel para reducir la resistencia de los electrodos a la piel y mejorar la calidad de la señal EMG. Se colocó un par adicional de electrodos EMG de superficie sobre la columna, en la unión toracolumbar, para detectar artefactos de estimulación y así alinear las respuestas musculares con el inicio de la estimulación. Las señales EMG continuas se muestrearon a 2 kHz y se guardaron en una computadora de escritorio. Las señales EMG se filtraron con paso de banda entre 20 y 450 Hz. Las curvas de reclutamiento se realizaron con pulsos de amplitudes de estimulación crecientes, administrados cada segundo. Implementamos un modelo de búsqueda de cuadrícula para explorar las diferentes configuraciones y frecuencias de electrodos para seleccionar las configuraciones de cátodos y ánodos para lograr la máxima selectividad en el reclutamiento de los grupos de músculos específicos4. La amplitud de las respuestas musculares se normalizó mediante puntuación z en todas las configuraciones. Para cada período de estimulación, se calculó el valor absoluto promedio de la puntuación z. Luego, la puntuación z se representó en un gráfico polar.

Durante la calibración de los decodificadores, el participante recibió señales visuales a través de una interfaz personalizada que mostraba el estado objetivo con o sin la dirección del movimiento. Las señales se generaron como una secuencia pseudoaleatoria con duración programable (2/4 s por estado) o manualmente por el experimentador. El entorno de decodificación permitió la visualización de la duración de cada estado, así como el número de transiciones entre estados. Una vez que el participante y el experimentador consideraron que el rendimiento del decodificador era suficiente, se suspendieron las indicaciones y el participante pudo usar el modelo sin calibración adicional. Día a día, los modelos se actualizaban cuando se consideraba necesario. La naturaleza iterativa de la implementación facilitó estas actualizaciones. Por lo general, el modelo que soporta el control sobre las flexiones de la cadera izquierda y derecha durante la marcha se entrenó sobre la base de 30 repeticiones de cada estado activo, mientras que el estado de reposo se predijo a partir de 3 minutos de datos de ECoG que se adquirieron mientras el participante realizaba ejercicios de mano no específicos. y movimientos del tronco, además de hablar para garantizar la solidez de las predicciones.

La precisión de las predicciones de decodificación se cuantificó calculando la correlación cruzada normalizada entre el estado decodificado \(\hat{Z}\) y el estado indicado Z después de la compensación del retraso:

donde τ corresponde al momento en el que se alcanza el máximo de la correlación cruzada entre el estado indicado y la probabilidad del estado decodificado.

La precisión de las respuestas musculares se obtuvo calculando la correlación cruzada normalizada entre el estado decodificado \(\hat{Z}\) y la envolvente EMG umbralizada, que se obtuvo con una ventana deslizante T = 200 ms:

Al caminar libremente, no había ninguna señal para cuantificar la precisión de la decodificación. Para proporcionar una cuantificación, perfilamos las curvas de probabilidad que se decodificaron durante la caminata y analizamos el valor máximo y el ancho de las curvas de probabilidad asociadas con las flexiones de cadera izquierda y derecha. Realizamos este análisis durante la caminata en diferentes momentos, desde la primera sesión hasta las sesiones que ocurrieron casi un año después del procedimiento neuroquirúrgico para colocar el implante cortical. El pico medio de probabilidades, así como el ancho medio medio (± sd) se calcularon para cada punto de tiempo.

Para generar espectrogramas de señales ECoG, aplicamos una transformada wavelet continua con una ventana de 500 ms y un tamaño de paso de 100 ms. La diferencia entre los espectrogramas promediados de ambos implantes se calculó y normalizó aplicando puntuaciones z en cada banda de frecuencia. Los mapas de color de los espectrogramas promedio normalizados se escalaron entre −0,5 y 0,5 o entre −0,5 y 1 para su visualización.

La estabilidad de la señal se evaluó mediante la cuantificación de la potencia de la señal durante el estado de reposo en las diferentes bandas de frecuencia50. El participante estaba sentado en su silla de ruedas con los ojos cerrados mientras se adquirían las señales de ECoG durante 2 minutos. Para cada sesión, se seleccionó para el análisis una ventana de 90 s que comenzó 20 s después del inicio de la grabación. La densidad del espectro de potencia se estimó utilizando el método de Welch. La raíz cuadrática media se calculó en toda la banda de frecuencia (0,5–292 Hz). La potencia de la banda se midió para las siguientes cuatro bandas de frecuencia: 0,5 a 10 Hz, 10 a 40 Hz, 40 a 100 Hz y 100 a 200 Hz. Para compensar los diferentes anchos de banda de frecuencia, las potencias de banda obtenidas se normalizaron antes de convertirlas a dB. La relación señal-ruido se calculó para cada banda como la relación entre la potencia de la banda y la potencia de la banda de ruido, que se estimó entre 250 y 260 Hz debido al filtro numérico. Finalmente se promediaron la media cuadrática, la potencia de banda y la relación señal-ruido en todos los electrodos.

Analizamos el refuerzo de las características corticales relacionadas con los intentos de flexión de la cadera calculando los espectrogramas medianos alrededor de las señales de flexión en cuatro períodos de tiempo diferentes para reunir 100 eventos por período (-2 sa +2 s alrededor del evento). Para cada electrodo, calculamos la desviación estándar de los espectrogramas en todas las frecuencias durante los 4 segundos que rodearon los eventos. Realizamos un ajuste lineal sobre los 64 electrodos y cuatro períodos de tiempo.

Para analizar la estabilidad de los modelos de marcha, aplicamos un análisis de componentes principales (PCA) sobre los coeficientes de cada puerta (inactivo, flexión de cadera izquierda, flexión de cadera derecha) para cada modelo. Los vectores de puerta estaban compuestos por coeficientes (64 canales × 24 frecuencias) promediando la dimensión temporal. La PCA se realizó en muestras (modelos de 3 puertas × 44) que abarcaron 4 meses de uso. Los datos estuvieron representados en los primeros tres componentes del PCA. Construimos un elipsoide de 1600 puntos de datos que representan la curva de contorno que correspondía a una desviación estándar de 1,4 para una distribución gaussiana 3D con la covarianza y el valor medio de cada estado.

La actividad EMG durante la marcha se adquirió bilateralmente a 1259 Hz utilizando sensores inalámbricos de 16 canales (Delsys Trigno) colocados sobre el iliopsoas, recto femoral, vasto lateral), semitendinoso, tibial anterior y gastrocnemio medial. Las grabaciones cinemáticas se adquirieron utilizando un sistema de captura de movimiento 3D (Vicon Motion Systems). Se utilizó una red de 14 cámaras infrarrojas, que cubrían un espacio de trabajo de 12 × 4 × 2,5 m3, para registrar el movimiento de marcadores adheridos a puntos de referencia corporales. Los datos se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 100 Hz utilizando. Se aplicó un PCA sobre un total de 26 parámetros cinemáticos y EMG que se calcularon para cada ciclo de marcha, como se describió anteriormente4. Se incluyeron los siguientes parámetros: longitud del paso, altura del paso, altura de la rodilla, ángulo de la rodilla y ángulo máximo de la rodilla, ángulo de la cadera y ángulo máximo de la cadera, ángulo de la extremidad, activación del vasto lateral, activación de la postura del vasto lateral, activación del balanceo del vasto lateral, activación del tibial anterior, activación de la postura del tibial anterior, activación del balanceo del tibial anterior, activación del recto femoral, activación de la postura del recto femoral, activación del balanceo del recto femoral, activación del iliopsoas, activación de la postura del iliopsoas, activación del balanceo del iliopsoas, activación del semitendinoso, activación de la postura del semitendinoso, activación del balanceo del semitendinoso, activación del gemelo medial, activación de la postura del gastrocnemio medial, activación del balanceo del gastrocnemio medial. Los datos fueron cuantificados durante la marcha con el BSI y con control cerrado de estimulación basado en sensores de movimiento adheridos a los pies5. Estos datos se compararon con registros idénticos obtenidos en individuos sanos. Durante la caminata sobre el suelo con muletas, se detectaron intentos de dar pasos cuando el ángulo de la rodilla cayó por debajo de 135 grados con al menos 2 s entre pasos. Los pasos se consideraron fallidos cuando la longitud del paso fue inferior a 10 cm.

Para analizar la calidad de la marcha a partir de grabaciones de vídeo, se pidió a un panel de fisioterapeutas (n = 6), que no conocían las condiciones experimentales y no participaron en los ensayos clínicos STIMO o STIMO-BSI, que calificaran diferentes pruebas de caminata utilizando elementos en un sistema de puntuación validado. hoja, que se describe en la Tabla de datos ampliados 3. Esta hoja de puntuación agrupa elementos de los cuestionarios validados GAIT28, SCI-FAI51, Tinetti Test52 y ref. 53.

El estado neurológico fue evaluado por un neurólogo experimentado sobre la base de los Estándares Internacionales para la Clasificación Neurológica de Lesiones de la Médula Espinal (ISNCSCI), un examen neurológico integral administrado por un médico de la función sensorial y motora residual que cuantifica la gravedad de la lesión de la médula espinal.

La resistencia se evaluó por la distancia recorrida sobre el terreno en seis minutos con un andador estándar de cuatro ruedas, pero sin ninguna ayuda externa. Esta prueba se realizó antes y al final de cada período de neurorrehabilitación del STIMO y STIMO-BSI. Los datos se ajustaron con una curva exponencial.

La velocidad al caminar se evaluó mediante una prueba de caminata cronometrada de diez metros sin asistencia externa. Se indicó al participante que caminara con el dispositivo de asistencia preferido lo más rápido que pudiera.

Los puntos de datos individuales están representados en cada figura. Las mediciones se tomaron de muestras distintas, excepto para el análisis observacional de la marcha, para el cual los fisioterapeutas expertos clasificaron de forma independiente los mismos vídeos. Utilizamos la prueba t de una cola pareada (cuando corresponde) o no pareada, salvo que se especifique lo contrario, con α = 0,05. Los valores de P se informan con ***P < 0,001, **P < 0,01 y *P < 0,05.

Debido a una infección subcutánea por Staphylococcus aureus en la ubicación del implante cortical ubicado en el lado derecho, el investigador principal decidió explantar el dispositivo 167 días después de la implantación. El segundo implante no presentó signos de infección y permaneció en su lugar y completamente funcional. Después de la recuperación de la cirugía y el tratamiento con antibióticos per os, la neurorrehabilitación y el uso diario podrían continuar según lo previsto en el protocolo. La implantación de un nuevo implante cortical se realizó el 9 de marzo de 2023.

El estudio STIMO-BSI fue aprobado por las autoridades suizas (número de protocolo Swissethics CER-VD2020-01814, Swissmedic 10000766, EUDAMED CIV-20-07-034126) y se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El estudio STIMO-BSI está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04632290). El estudio STIMO fue aprobado por las autoridades suizas (número de protocolo Swissethics CER-VD PB_2016-00886, Swissmedic 10000234, EUDAMED CIV-16-02-014664), registrado en ClinicalTrials.gov (NCT02936453) y se realizó de acuerdo con la Declaración. de Helsinki. El participante firmó un consentimiento informado por escrito antes de participar. Además, el participante dio su consentimiento para que el material que lo representa aparezca en la contribución y se publique en la revista y trabajos asociados sin límite de duración de la publicación, en cualquier forma o medio.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los datos presentados en este manuscrito están disponibles aquí: https://doi.org/10.5281/zenodo.7680471.

Los scripts de MATLAB compatibles están disponibles aquí: https://doi.org/10.5281/zenodo.7680471.

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Financiamiento de acceso abierto proporcionado por EPFL Lausanne.

Estos autores contribuyeron igualmente: Henri Lorach, Andrea Galvez

Estos autores supervisaron conjuntamente este trabajo: Guillaume Charvet, Jocelyne Bloch, Grégoire Courtine

Instituto NeuroX, Facultad de Ciencias de la Vida, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Ginebra, Suiza

Henri Lorach, Andrea Galvez, Valeria Spagnolo, Nadine Intering, Molywan Vat, Cathal Harte, Salif Komi, Jimmy Ravier, Thibault Collin, Laure Coquoz, Icare Sakr, Edeny Baaklini, Sergio Daniel Hernandez-Charpak, Gregory Dumont, Leonie Asboth, Robin Demesmaeker , Jocelyne Bloch y Grégoire Courtine

Departamento de Neurociencia Clínica, Hospital Universitario de Lausana (CHUV) y Universidad de Lausana (UNIL), Lausana, Suiza

Henri Lorach, Andrea Galvez, Valeria Spagnolo, Nadine Intering, Molywan Vat, Cathal Harte, Salif Komi, Jimmy Ravier, Thibault Collin, Laure Coquoz, Icare Sakr, Edeny Baaklini, Sergio Daniel Hernandez-Charpak, Gregory Dumont, Leonie Asboth, Stefano Carda, Robin Demesmaeker, Jocelyne Bloch & Grégoire Courtine

NeuroRestore, Centro Defitech de Neuroterapias Intervencionistas, EPFL/CHUV/UNIL, Lausana, Suiza

Henri Lorach, Andrea Galvez, Valeria Spagnolo, Nadine Intering, Molywan Vat, Cathal Harte, Salif Komi, Jimmy Ravier, Thibault Collin, Laure Coquoz, Icare Sakr, Edeny Baaklini, Sergio Daniel Hernandez-Charpak, Gregory Dumont, Leonie Asboth, Robin Demesmaeker , Jocelyne Bloch y Grégoire Courtine

Univ. Grenoble Alpes, CEA, LETI, Clinatec, Grenoble, Francia

Felix Martel, Serpil Karakas, Olivier Faivre, Lucas Struber, Fabien Sauter-Starace, Vincent Auboiroux, Stephan Chabardes, Tetiana Aksenova y Guillaume Charvet

Medtronic, Minneapolis, MN, EE. UU.

Rik Buschman, Nicholas Buse y Tim Denison

Departamento de Ciencias de la Ingeniería, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Tim Denison

Departamento de Rehabilitación, Sint Maartenskliniek, Nijmegen, Países Bajos

Ilse van Ness

ONWARD Medical, Lausana, Suiza

Anne Watrin

Univ. Grenoble Alpes, CHU Grenoble Alpes, Clinatec, Grenoble, Francia

Lilia Langar y Stephan Chabardes

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HL, AG, VS, MV, NI, TC, LC, IS, EB, SDH-C., GD, IvN, FS-S., VA, S.Carda, JB y GC realizaron experimentos y analizaron datos. HL, AG, FM, S.Karakas, OF, CH, S.Komi, RB, NB, TD, FS-S., VA, TA, RD y G.Charvet diseñaron, desarrollaron y/o fabricaron hardware y/o software . JR, SDH-C. y GD realizó simulaciones. NI, EB, LA e IvN supervisaron y realizaron fisioterapia. HL, AG, MV y AW gestionaron los asuntos regulatorios. HL, AG y JR prepararon ilustraciones. S.Chabardes y JB realizaron intervenciones neuroquirúrgicas. HL, G.Charvet, JB y G.Courtine concibieron y supervisaron el estudio. G.Courtine escribió el artículo con JB, HL y AG, y todos los autores contribuyeron a su edición.

Correspondencia a Guillaume Charvet, Jocelyne Bloch o Grégoire Courtine.

G. Courtine, JB, HL, RD, LA, TA, FM, G. Charvet y FS-S. ostentan diversas patentes o solicitudes en relación con el presente trabajo (EP4108289A1, EP2623025A1, EP2649936B1, EP3190480B1 y EP4088659A1). G.Courtine y JB son consultores de ONWARD medical. AW es empleado de ONWARD medical. G.Courtine y JB son accionistas minoritarios de ONWARD, empresa con potencial interés comercial en el trabajo presentado. Los demás autores no declaran tener intereses en conflicto.

Nature agradece a James Guest, Nick Ramsey y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

a, Fotografías que muestran la geometría y las características del implante WIMAGINE, incluidos 64 electrodos de platino-iridio (90:10) con paso de 4 mm x 4,5 mm (en los ejes anteroposterior y mediolateral respectivamente). Dos antenas externas están integradas dentro del implante. La primera antena alimenta los componentes electrónicos implantados mediante acoplamiento inductivo a alta frecuencia (HF, 13,56 MHz), mientras que la segunda antena de frecuencia ultraalta (UHF, 402-405 MHz) transfiere las señales grabadas fuera del cuerpo. b, Dos antenas externas integradas en unos auriculares personalizados impresos en 3D alimentan el implante y recuperan las señales transmitidas que luego se transfieren a una estación base. Esta estación base gestiona la alimentación de los implantes, la sincronización y el acondicionamiento de los datos brutos. c, Un canal de decodificación calcula características temporales, espectrales y espaciales integradas en las señales ECoG relacionadas con la intención de moverse. Estas características luego se cargan en el algoritmo de decodificación que decodifica los intentos de mover las extremidades inferiores basándose en un algoritmo de modelo multilineal de conmutación de Markov ponderado exponencialmente recursivo y personalizado26. Este algoritmo es una mezcla de algoritmo multilineal de expertos que integra un clasificador del modelo oculto de Markov (HMM), llamado gating, y un conjunto de modelos de regresión independientes, llamados expertos. El clasificador de activación predice la articulación que se pretende movilizar (es decir, cadera, rodilla o tobillo de cada lado), así como el estado de reposo, mientras que cada experto se dedica a predecir la dirección y la amplitud relativa del movimiento previsto. Cuando se permite la actualización, cada 15 s, los coeficientes de ambas regresiones lineales (βgate, bgate, βexpert, bexpert) se actualizan mediante mínimos cuadrados parciales recursivos junto con los coeficientes de la matriz de transición T correspondiente al número de transiciones entre cada estado durante este período de 15 años (es decir, 150 nuevas transiciones). Para respaldar la producción de estar de pie y caminar, los resultados del modelo se codifican en actualizaciones de programas de estimulación específicos de las articulaciones que están restringidos dentro de rangos funcionales de amplitudes preestablecidos. d, un software personalizado de grado médico envía estas actualizaciones al generador de impulsos implantado a través de una cadena de sistemas de comunicación inalámbricos, y finalmente entrega la estimulación a través de un conjunto de paletas implantadas epiduralmente sobre la médula espinal lumbosacra.

a, Localización postoperatoria de los implantes corticales sobre el cerebro segmentado del participante que confirma el posicionamiento apropiado de las rejillas de 64 electrodos sobre las regiones activadas de la corteza motora primaria en respuesta a los intentos de movimientos de las extremidades inferiores, medido durante los registros magnetoencefalográficos funcionales. . b, Localización postoperatoria del cable de pala sobre la médula espinal lumbosacra para apuntar a los músculos de las extremidades inferiores. c, Proyección de pesos de regresión lineal asociados con diferentes movimientos de las extremidades inferiores (representados en esquemas corporales) sobre la ubicación de los implantes, revelando la segregación espacial de características específicas del movimiento. d, Actividad electromiográfica registrada en varios músculos de las extremidades inferiores después de una ráfaga de estimulación eléctrica epidural utilizando configuraciones (esquemas) y parámetros (informados) de electrodos más selectivos traducidos en gráficos polares que informan la amplitud de las respuestas musculares. e, Distribución espacial de los pesos de regresión lineal asociados con los movimientos de las extremidades superiores versus inferiores sobre la rejilla de 64 electrodos de cada implante cortical. El firmware permitió la selección de 32 electrodos dentro de los 64 electrodos de cada implante. Los puntos rojos indican los 32 electrodos seleccionados de cada implante en función de la cantidad de información relacionada con el movimiento identificada para cada uno de los 64 electrodos. f, Distribución espectral de los pesos de regresión lineal asociados con los movimientos de las extremidades superiores versus inferiores, destacando la importancia de una alta densidad de muestreo en frecuencias bajas en comparación con las frecuencias altas. Este conjunto de características guió la parametrización de los decodificadores. g, Representación detallada de la distribución espacial y espectral de los pesos asociados con la decodificación de los 6 movimientos diferentes de las articulaciones de las extremidades inferiores.

a, Cronofotografía y espectrograma asociado, probabilidades de pasos hacia la izquierda y hacia la derecha, modulación de la actividad muscular, altura del tobillo y probabilidad máxima de ciclos de pasos durante una secuencia que involucra caminar, una pausa voluntaria (30 s, instrucciones) y reanudar la caminata. La ausencia de detecciones de falsos positivos ilustra la solidez del BSI. b, El gráfico de barras informa la probabilidad máxima de caminar (activo) frente al estado inactivo, junto con las matrices de confusión que informan los estados de reposo detectados frente a los estados de giro izquierdo y derecho (n = 31 y n = 49 muestras para los estados inactivo y activo respectivamente, no emparejados). prueba t de una cola ***, P < 0,001). c, Fotografías que ilustran la capacidad de sentarse y pararse sin y con el BSI, incluidos diagramas de barras que informan las capacidades de equilibrio (puntuaciones) medidas con la escala de equilibrio de Berg.

a, Análisis del componente principal (PC) aplicado a los parámetros cinemáticos y de actividad muscular durante la caminata en cinta rodante con estimulación sola versus BSI. Durante las condiciones de estimulación sola, un controlador de circuito cerrado basado en sensores de movimiento conectados a las extremidades inferiores determina los parámetros de estimulación. Cada punto representa un ciclo de marcha. El gráfico de barras informa la distancia euclidiana en el espacio PC entre cada muestra y el centroide de los pasos saludables. (n = 119, n = 30 y n = 61 pasos para saludable, solo EES y BSI respectivamente, prueba t de una cola no apareada ***, P <0,001). En comparación con la estimulación sola, el BSI permitió caminar con características de marcha más cercanas a las cuantificadas en individuos sanos. Esta similitud se destaca en los diagramas de barras, que informan los valores medios de los parámetros cinemáticos con una carga factorial alta en PC1. b, Medida cuantitativa de la longitud del paso al caminar con muletas. Los pasos inferiores a 10 cm se consideran fallidos, como se ilustra en el diagrama de barras. La condición de solo EES mostró una longitud de paso significativamente más corta debido al aumento de pasos fallidos (n = 26, n = 43 para EES solo y BSI respectivamente, prueba U de Mann-Whitney, prueba t de una cola **, P <0,01). c, Fotografías que ilustran las capacidades para caminar, junto con gráficos de barras que informan cuantificaciones del desempeño durante la ejecución de varios paradigmas de caminata, incluido subir y bajar una rampa, subir escaleras y caminar con muletas sobre el suelo. d) Caminar sobre terrenos cambiantes con obstáculos y diferentes texturas (6 superficies), como se ilustra en el esquema de la izquierda. Las convenciones son las mismas que en las figuras anteriores. La estabilidad de la decodificación se muestra mediante curvas de probabilidad superpuestas de flexión de la cadera derecha en pasos consecutivos (n = 13 pasos, precisión hacia la izquierda = 0,89 +/− 0,1 std, w = 2,06 s +/− 0,6 s std) y precisión hacia la izquierda (n = 13 pasos, precisión = 0,91 +/− 0,1 s estándar, w = 2,06 s +/− 0,4 s estándar).

a, Se adquirieron grabaciones del estado de reposo periódicamente para evaluar la evolución de la calidad de la señal a lo largo del tiempo. Se muestran las trazas sin procesar y el espectro de potencia de una señal ECoG medida desde un electrodo seleccionado para ilustrar la estabilidad de las señales registradas. El gráfico informa los valores medios del espectro de potencia cuantificados durante 2 minutos en estado de reposo registrados a intervalos regulares durante un período de casi un año, lo que muestra una disminución constante pero insignificante en la calidad de la señal a lo largo del tiempo (−0,03 dB/día). b, Gráficos que informan el análisis de componentes principales de los coeficientes de activación de todos los modelos utilizados para apoyar la marcha durante toda la duración del estudio. El tamaño de cada punto de datos captura el tiempo relativo durante el cual se utilizó cada modelo. c, Gráficos que informan el rango de amplitudes y frecuencias de estimulación utilizadas durante todo el curso del programa de neurorrehabilitación, destacando la solidez del BSI durante casi seis meses de uso. d, Espectrogramas y rendimiento de decodificación junto con la modulación de la amplitud de estimulación (relativa) durante la caminata a su propio ritmo habilitada por el BSI. Los gráficos informan la probabilidad de eventos de flexión (oscilación) de la cadera izquierda y derecha medidos en pasos consecutivos y repetidos a intervalos regulares durante todo el transcurso del ensayo clínico. e, Espectrogramas medianos alrededor de los intentos de flexión de la cadera derecha durante diferentes períodos de tiempo a lo largo del entrenamiento (n = 100 intentos en cada período). Las modulaciones rectificadas promedio muestran un aumento significativo con el tiempo (n = 64 electrodos, R2 = 0,68, P <0,001).

Se utilizó el mismo modelo para permitir al participante ejercer control sobre 6 articulaciones de ambos lados durante dos sesiones separadas por 2 meses. Las convenciones son las mismas que en las figuras anteriores.

a, Se diseñó y fabricó un andador integrado para incorporar los diferentes hardware que componen el BSI, maximizando así la practicabilidad de la plataforma tecnológica para su uso en el hogar. El sistema funciona con baterías y puede funcionar de forma autónoma durante aproximadamente 2 h sin supervisión. b, Secuencia que muestra los diferentes pasos para configurar el BSI, incluido el posicionamiento de los auriculares de comunicación, la carga de un programa BSI, el monitoreo de la calidad de la señal para asegurar la ubicación adecuada de las antenas y el ajuste de las amplitudes mínima y máxima de la estimulación. El participante ha estado utilizando el BSI de forma independiente para apoyar la neurorrehabilitación y las actividades de la vida diaria durante casi un año. Colocar el hardware y configurar la BSI requiere aproximadamente 5 minutos. c, Registro de uso y cuantificación del desempeño del participante después de la fase principal del estudio como un número acumulado de pasos decodificados y tiempo de uso acumulado durante un período de 181 días, es decir, desde que el participante regresó a su casa.

Diseño de la interfaz cerebro-columna vertebral.

Implementación de la interfaz cerebro-columna vertebral.

Neurorrehabilitación y recuperación neurológica habilitadas por la interfaz cerebro-columna vertebral.

Uso independiente del BSI por parte del participante.

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Lorach, H., Gálvez, A., Spagnolo, V. et al. Caminar de forma natural después de una lesión de la médula espinal utilizando una interfaz cerebro-columna. Naturaleza 618, 126-133 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06094-5

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Recibido: 01 de agosto de 2022

Aceptado: 17 de abril de 2023

Publicado: 24 de mayo de 2023

Fecha de emisión: 01 de junio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06094-5

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